Nusinersen pasa la primera prueba: perspectivas y esperanza para los pacientes con AME tipo I

Doc. Eduardo Tizzano
Hospital Valle Hebron, Barcelona

Nusinersen es el nombre que recibe el oligonucleótido (es decir un pedacito de ADN de 18 bases, comparado con nuestro genoma que tiene millones de bases y con los genes SMN1 y 2 que tienen miles de pares de bases) que actúa aumentando la inclusión del exón 7 en el RNA que produce el gen SMN2 de los pacientes AME y ayuda a generar más proteína completa que es la que está disminuida en la AME.

Los resultados de investigación en el ratón modelo de la enfermedad eran ya muy prometedores cuando nos lo contó el Dr. Adrian Krainer, el investigador que los diseñó, cuando lo invitamos a la reunión FUNDAME de 2010 y el ensayo en humanos no se hizo esperar. En 2014 se iniciaron los primeros reclutamientos de pacientes. Se eligieron dos poblaciones: una con pacientes afectados de AME I que tuvieran menos de 7 meses (había que probar el efecto inicial en pacientes con formas lo menos avanzadas posibles) y pacientes con formas tipo II (se sientan pero no caminan) con edades comprendidas entre los 2 y 12 años siguiendo de alguna manera el mismo criterio.

El ensayo tipo I se llamó ENDEAR (que significa querible, amable) y el tipo II CHERISH (estimar, apreciar). El estudio pretendía enrolar unos 110-112 pacientes de cada grupo, cosa que se logró a finales del año pasado en CHERISH y en abril de este año en ENDEAR.

En ambos estudios, dos tercios de los pacientes se agrupaban al azar para recibir la medicación y, en el tercio restante: se hacía un proceso simulado (placebo). Ni el grupo investigador ni los pacientes y familiares sabían qué estaban recibiendo. Eso sí, había un grupo investigador (llamado no ciego) que lógicamente estaba al tanto de cada procedimiento que se realizaba en los pacientes. La administración de la medicación se hacía intratecal, es decir por una inyección a través de la columna lumbar (como en las anestesias raquídeas o epidurales) para aumentar su concentración en el sistema nervioso y en la médula espinal. Se hacía una impregnación de tres inyecciones en un mes, a los 60 días, y luego: cada cuatro meses se repetía. La finalidad del ensayo era comparar la evolución del grupo con medicación: si mejoraba las pautas motoras en comparación con los que no la recibían.

La diferencia que se notó en el grupo de los pacientes AME tipo I (que en su historia natural no sostienen la cabeza ni se sientan y mueven muy poco o casi nada los miembros) fue que adquirían estas pautas motoras impensables en pacientes así, e hizo plantear un análisis “interim” o preliminar para confirmar que los pacientes con medicación mejoraban en comparación con los no medicados. Este análisis tenía por finalidad ver si existía la posibilidad de que habiendo un beneficio con la medicación, los pacientes del ensayo que no recibían medicación pudieran recibirla y todos los pacientes pudieran entrar en una fase abierta sabiendo que se les administra Nursinersen (se llama OLE, por el inglés open label extension) y que al ser un nuevo diseño de ensayo se llama SHINE.

Este interim análisis se realizó en julio de este año y en agosto ya se dio la noticia que todos los pacientes del ensayo ENDEAR, es decir los que tienen tipo I, iban a pasar a la fase OLE.
El ensayo está realizado por IONIS aunque todo lo que tiene que ver con la administración y comercialización después del ensayo corresponde a BIOGEN, socio de IONIS en este aspecto.

El paso de pacientes al ensayo SHINE se comenzará a hacer a partir de septiembre y una vez incluidos todos los pacientes del ensayo ENDEAR, BIOGEN tiene planeado empezar con lo que llama GLOBAL EXPANDED ACCESS PROGRAM (EAP), que es una especie de uso compasivo para los pacientes tipo I hasta que el medicamento pueda comercializarse. La vía de administración seguirá siendo la misma, es decir una inyección en la columna con tres dosis de impregnación durante un mes y luego mantenimiento cada cuatro meses.

¿Qué implica esto?

Que una vez pasados a la fase SHINE todos los pacientes del ensayo ENDEAR, otros pacientes tipo I que no hayan podido formar parte del ensayo podrían recibir la medicación en los centros donde el ensayo se ha realizado. Todavía no está aclarado en qué términos se llevará a cabo este EAP a nivel mundial, y dependerá de las regulaciones y legislaciones de cada país, pero esto está previsto que ocurra en los próximos meses. La información sobre este EAP está en actualización permanente en el siguiente sitio web clinicaltrials.gov

Es importante leer con cuidado la información de este sitio web dado que hay una parte que dice “Elegibility” (es decir quiénes podrían formar parte del EAP) y dice “Child. Adult, Senior”. Sin embargo hay que tener en cuenta el criterio de inclusión explicado más abajo “Onset of clinical signs and symptoms at ≤ 6 months (180 days) of age, consistent with infantile onset, Type I SMA”. Es decir comienzo de la enfermedad antes de los 6 meses compatible con AME tipo I. Por lo que no puede incluirse ningún paciente que haya empezado la enfermedad más tarde ni cumpla los criterios de AME tipo I (no haber llegado a sentarse nunca). Por eso es muy importante incluirse en el Registro de Pacientes de FUNDAME (www.registroame.org).

¿Qué pasa con los otros ensayos de IONIS?

Los otros estudios en el programa Nusinersen, incluyendo CHERISH (AME tipo II) y NURTURE (para lactantes pre-sintomáticos), continuarán como estaban previstos durante los siguientes meses, a fin de recopilar los datos para demostrar la seguridad y eficacia de Nusinersen en estos pacientes.

¿Qué pasa con los otros pacientes AME que no son tipo I?

Como se comentó, estos resultados se refieren a los casos graves tipo I de edad de comienzo anterior a los 6 meses de vida. Los efectos de Nusinersen todavía no están categorizados en pacientes de más edad y que hayan empezado la enfermedad más tarde de los 6 meses y habrá que esperar los resultados de los ensayos que están en actividad (aunque ya cerrados en cuanto al número de pacientes) para ver si más adelante puede pasar lo mismo que con los pacientes tipo I. Por lo tanto no hay posibilidad actualmente de recibir la medicación hasta nuevas noticias sobre estos ensayos.

Estamos muy felices de que se vaya avanzando en el tratamiento de la AME. Esta vez es para los más pequeños pero estamos seguros que más adelante tendremos noticias para los pacientes más grandes. Hay que seguir adelante con prudencia y optimismo que los resultados van llegando y hay más ensayos por venir.